老藥新用 守住“最后一道防線”

抗生素被譽為人類歷史上最偉大的發(fā)現(xiàn)之一，拯救了無數(shù)人的生命，也促進了動物養(yǎng)殖業(yè)的健康發(fā)展。然而，隨著人類大量使用抗生素，細菌不斷演化并產(chǎn)生了對抗生素的抵抗能力，即“細菌耐藥性”。耐藥細菌的出現(xiàn)不僅可導致臨床抗感染治療的失敗，還可通過多種移動元件在同種或不同種屬細菌中進行水平轉(zhuǎn)移，導致耐藥性廣泛傳播。當前，細菌耐藥性已在動物、環(huán)境、人群中廣泛流行，成為全球重大的公共衛(wèi)生問題。

多黏菌素是一種多肽類抗生素，通過與革蘭陰性菌的脂質(zhì)A結(jié)合破壞細菌外膜結(jié)構(gòu)而發(fā)揮強大的抗菌作用。上世紀50年代，多黏菌素開始應用于臨床，但由于其較強的腎毒性和神經(jīng)毒性，逐漸被毒性更低的其他抗生素取代。在當前日益嚴峻的耐藥形勢下，尤其是碳青霉烯耐藥腸桿菌和鮑曼不動桿菌等“超級耐藥菌”廣泛流行的背景下，人們被迫重新選擇多黏菌素這一老藥，使其成為了治療多重耐藥革蘭陰性菌感染的“最后一道防線”。

打破認知 成果推動國際政策調(diào)整

雖然多黏菌素在醫(yī)學臨床上使用極為謹慎，但在動物養(yǎng)殖業(yè)中，由于其對食品動物具有良好的抗菌促生長作用，近半個多世紀以來，許多國家將其廣泛用作抗菌促生長劑。以往研究表明，多黏菌素耐藥主要由細菌染色體突變引起，不可水平轉(zhuǎn)移，不易傳播擴散，因此多黏菌素耐藥性多年來一直處于較低水平，未引起廣泛關(guān)注。然而，團隊開展的動物源細菌耐藥監(jiān)測顯示，自2006年開始，我國多黏菌素耐藥率快速升高，但成因不明。這一發(fā)現(xiàn)提示該藥可能出現(xiàn)了可水平轉(zhuǎn)移的耐藥新機制，并對醫(yī)學臨床上多黏菌素的使用造成潛在風險。因此，亟需揭示多黏菌素耐藥性產(chǎn)生的成因，探明其傳播特征及其對人類健康的風險，為制定有效的防控策略提供科學依據(jù)。

針對這一科學問題，中國農(nóng)業(yè)大學沈建忠院士團隊聯(lián)合華南農(nóng)業(yè)大學、浙江大學等單位開展了10余年研究，率先發(fā)現(xiàn)并命名了質(zhì)粒介導的可水平轉(zhuǎn)移的多黏菌素耐藥新基因mcr-1，揭示了其編碼的磷酸乙醇胺轉(zhuǎn)移酶修飾多黏菌素作用靶位的耐藥機制；隨后又發(fā)現(xiàn)了mcr-3和mcr-8等多個多黏菌素耐藥新基因，揭示了mcr的遺傳多樣性；發(fā)現(xiàn)養(yǎng)殖業(yè)使用多黏菌素是導致mcr檢出率迅速增長的主要原因，提示了動物性產(chǎn)品生產(chǎn)鏈和環(huán)境可傳播mcr陽性菌并增加人群定植和感染風險。

mcr-1是國際上首次發(fā)現(xiàn)并命名的可轉(zhuǎn)移多黏菌素耐藥基因，該發(fā)現(xiàn)突破了多黏菌素不存在可轉(zhuǎn)移耐藥機制的傳統(tǒng)觀點，豐富了細菌耐藥性形成理論。系列原創(chuàng)性成果推動了全球多個國家和國際組織抗菌藥物使用政策的調(diào)整，為我國出臺的遏制細菌耐藥國家行動計劃、全國獸用抗菌藥物減量化行動等一系列政策的實施提供了關(guān)鍵性科學依據(jù)。同時，成果還提示了動物使用抗菌藥及其產(chǎn)生的耐藥菌可影響到人類病原菌的耐藥水平，為“One Health”理念下遏制細菌耐藥提供了成功范例，對全球公共衛(wèi)生策略的制定和實施產(chǎn)生了重要影響。

厚積薄發(fā) 服務國家公共衛(wèi)生安全

養(yǎng)殖業(yè)快速發(fā)展，獸藥功不可沒。在我國，50%以上的抗菌藥物用于養(yǎng)殖業(yè)?？咕幬锏拇罅渴褂脤е录毦退幮詮V泛流行，對養(yǎng)殖業(yè)和公共衛(wèi)生安全構(gòu)成了巨大威脅。但在21世紀初，尚未有直接證據(jù)表明動物源耐藥細菌會通過環(huán)境、食品傳播給人，我國動物源細菌耐藥性狀況也無經(jīng)驗可循。

在此背景下，沈建忠院士帶領(lǐng)團隊開展了多年的深入研究。2001年團隊申請的國家自然科學基金項目“大腸桿菌對氟苯尼考耐藥性分子機制研究”，是獸醫(yī)學領(lǐng)域較早獲得的有關(guān)動物源細菌耐藥性研究的專項課題。隨著科研工作的系統(tǒng)性深入開展，沈建忠院士聯(lián)合華南農(nóng)業(yè)大學、浙江大學等單位，組建了一支專注于細菌耐藥性研究的科研團隊，圍繞耐藥性產(chǎn)生、傳播與控制等關(guān)鍵科學問題開展了研究。在國家一系列科技計劃的支持下，經(jīng)過近20年的合力攻關(guān)，團隊已構(gòu)建了涵蓋30個?。ㄊ校┖?0萬條數(shù)據(jù)的動物源細菌耐藥性數(shù)據(jù)庫，探明了動物主要病原菌耐藥性的變化趨勢，揭示了多種細菌耐藥性的產(chǎn)生與傳播機制，闡明了這些耐藥細菌與耐藥基因在動物、環(huán)境/食品及人群間互相傳播的規(guī)律及風險。這些研究成果為我國乃至全球應對細菌耐藥性提供了重要的科學依據(jù)。

“細菌耐藥性是全世界普遍存在的問題，在我國也比較嚴重。國家也越來越重視耐藥性問題，比如在抗生素使用上的管理已經(jīng)很嚴格。人的多重耐藥菌感染，其中一部分是來源于動物，它們可通過食物鏈與環(huán)境傳遞給人，所以只管人而不管豬雞牛羊等食品動物是不行的”。基于團隊的研究成果，沈建忠院士領(lǐng)導的團隊已多次向農(nóng)業(yè)農(nóng)村部、科技部、衛(wèi)健委就細菌耐藥性防控建言獻策。

在沈建忠院士的帶領(lǐng)下，團隊近年來已在細菌耐藥性領(lǐng)域解決了多個國際難題，一系列成果近年來在《The Lancet Infectious Diseases》《Nature Microbiology》等國內(nèi)外權(quán)威學術(shù)雜志上連續(xù)發(fā)表，引起了在國內(nèi)外學術(shù)界和公共衛(wèi)生領(lǐng)域的高度重視和關(guān)注，單篇論文引用次數(shù)最高超4000次，多篇論文入選雜志封面文章和ESI高被引論文；同時，團隊先后合作申報并獲批了國家科技支撐計劃、國家自然基金重點項目、專項項目、973計劃、國家重點研發(fā)計劃等多項國家級項目的資助；培養(yǎng)了多位國家級高層次人才。團隊在動物源細菌耐藥性領(lǐng)域已達到國內(nèi)領(lǐng)先水平，并躋身國際前列，顯著提升了我國在細菌耐藥性研究領(lǐng)域的國際影響力。

勢在必行 防控細菌耐藥刻不容緩

公共衛(wèi)生和生物安全關(guān)乎國家安全。習近平總書記多次指出，要快速感知和識別新發(fā)突發(fā)傳染病、重大動植物疫情、微生物耐藥性、生物技術(shù)環(huán)境安全等風險因素。面對日益嚴峻的細菌耐藥形勢，團隊將繼續(xù)踐行“One Health”理念，協(xié)調(diào)動物、環(huán)境、醫(yī)學臨床等多領(lǐng)域、跨學科開展聯(lián)合攻關(guān)，繼續(xù)夯實細菌耐藥性的產(chǎn)生與傳播機理研究，深入開展細菌耐藥性防控理論與技術(shù)研發(fā)，通過創(chuàng)制新型抗菌藥物，開發(fā)有效治療方案，研發(fā)替抗技術(shù)及產(chǎn)品等方式，為保障動物、環(huán)境及人類的“全健康”貢獻力量。