老藥新用 守住“最后一道防線”

抗生素被譽(yù)為人類歷史上最偉大的發(fā)現(xiàn)之一，拯救了無數(shù)人的生命，也促進(jìn)了動(dòng)物養(yǎng)殖業(yè)的健康發(fā)展。然而，隨著人類大量使用抗生素，細(xì)菌不斷演化并產(chǎn)生了對(duì)抗生素的抵抗能力，即“細(xì)菌耐藥性”。耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)不僅可導(dǎo)致臨床抗感染治療的失敗，還可通過多種移動(dòng)元件在同種或不同種屬細(xì)菌中進(jìn)行水平轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致耐藥性廣泛傳播。當(dāng)前，細(xì)菌耐藥性已在動(dòng)物、環(huán)境、人群中廣泛流行，成為全球重大的公共衛(wèi)生問題。

多黏菌素是一種多肽類抗生素，通過與革蘭陰性菌的脂質(zhì)A結(jié)合破壞細(xì)菌外膜結(jié)構(gòu)而發(fā)揮強(qiáng)大的抗菌作用。上世紀(jì)50年代，多黏菌素開始應(yīng)用于臨床，但由于其較強(qiáng)的腎毒性和神經(jīng)毒性，逐漸被毒性更低的其他抗生素取代。在當(dāng)前日益嚴(yán)峻的耐藥形勢(shì)下，尤其是碳青霉烯耐藥腸桿菌和鮑曼不動(dòng)桿菌等“超級(jí)耐藥菌”廣泛流行的背景下，人們被迫重新選擇多黏菌素這一老藥，使其成為了治療多重耐藥革蘭陰性菌感染的“最后一道防線”。

打破認(rèn)知 成果推動(dòng)國際政策調(diào)整

雖然多黏菌素在醫(yī)學(xué)臨床上使用極為謹(jǐn)慎，但在動(dòng)物養(yǎng)殖業(yè)中，由于其對(duì)食品動(dòng)物具有良好的抗菌促生長(zhǎng)作用，近半個(gè)多世紀(jì)以來，許多國家將其廣泛用作抗菌促生長(zhǎng)劑。以往研究表明，多黏菌素耐藥主要由細(xì)菌染色體突變引起，不可水平轉(zhuǎn)移，不易傳播擴(kuò)散，因此多黏菌素耐藥性多年來一直處于較低水平，未引起廣泛關(guān)注。然而，團(tuán)隊(duì)開展的動(dòng)物源細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)顯示，自2006年開始，我國多黏菌素耐藥率快速升高，但成因不明。這一發(fā)現(xiàn)提示該藥可能出現(xiàn)了可水平轉(zhuǎn)移的耐藥新機(jī)制，并對(duì)醫(yī)學(xué)臨床上多黏菌素的使用造成潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此，亟需揭示多黏菌素耐藥性產(chǎn)生的成因，探明其傳播特征及其對(duì)人類健康的風(fēng)險(xiǎn)，為制定有效的防控策略提供科學(xué)依據(jù)。

針對(duì)這一科學(xué)問題，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)沈建忠院士團(tuán)隊(duì)聯(lián)合華南農(nóng)業(yè)大學(xué)、浙江大學(xué)等單位開展了10余年研究，率先發(fā)現(xiàn)并命名了質(zhì)粒介導(dǎo)的可水平轉(zhuǎn)移的多黏菌素耐藥新基因mcr-1，揭示了其編碼的磷酸乙醇胺轉(zhuǎn)移酶修飾多黏菌素作用靶位的耐藥機(jī)制；隨后又發(fā)現(xiàn)了mcr-3和mcr-8等多個(gè)多黏菌素耐藥新基因，揭示了mcr的遺傳多樣性；發(fā)現(xiàn)養(yǎng)殖業(yè)使用多黏菌素是導(dǎo)致mcr檢出率迅速增長(zhǎng)的主要原因，提示了動(dòng)物性產(chǎn)品生產(chǎn)鏈和環(huán)境可傳播mcr陽性菌并增加人群定植和感染風(fēng)險(xiǎn)。

mcr-1是國際上首次發(fā)現(xiàn)并命名的可轉(zhuǎn)移多黏菌素耐藥基因，該發(fā)現(xiàn)突破了多黏菌素不存在可轉(zhuǎn)移耐藥機(jī)制的傳統(tǒng)觀點(diǎn)，豐富了細(xì)菌耐藥性形成理論。系列原創(chuàng)性成果推動(dòng)了全球多個(gè)國家和國際組織抗菌藥物使用政策的調(diào)整，為我國出臺(tái)的遏制細(xì)菌耐藥國家行動(dòng)計(jì)劃、全國獸用抗菌藥物減量化行動(dòng)等一系列政策的實(shí)施提供了關(guān)鍵性科學(xué)依據(jù)。同時(shí)，成果還提示了動(dòng)物使用抗菌藥及其產(chǎn)生的耐藥菌可影響到人類病原菌的耐藥水平，為“One Health”理念下遏制細(xì)菌耐藥提供了成功范例，對(duì)全球公共衛(wèi)生策略的制定和實(shí)施產(chǎn)生了重要影響。

厚積薄發(fā) 服務(wù)國家公共衛(wèi)生安全

養(yǎng)殖業(yè)快速發(fā)展，獸藥功不可沒。在我國，50%以上的抗菌藥物用于養(yǎng)殖業(yè)?？咕幬锏拇罅渴褂脤?dǎo)致細(xì)菌耐藥性廣泛流行，對(duì)養(yǎng)殖業(yè)和公共衛(wèi)生安全構(gòu)成了巨大威脅。但在21世紀(jì)初，尚未有直接證據(jù)表明動(dòng)物源耐藥細(xì)菌會(huì)通過環(huán)境、食品傳播給人，我國動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性狀況也無經(jīng)驗(yàn)可循。

在此背景下，沈建忠院士帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展了多年的深入研究。2001年團(tuán)隊(duì)申請(qǐng)的國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目“大腸桿菌對(duì)氟苯尼考耐藥性分子機(jī)制研究”，是獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域較早獲得的有關(guān)動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性研究的專項(xiàng)課題。隨著科研工作的系統(tǒng)性深入開展，沈建忠院士聯(lián)合華南農(nóng)業(yè)大學(xué)、浙江大學(xué)等單位，組建了一支專注于細(xì)菌耐藥性研究的科研團(tuán)隊(duì)，圍繞耐藥性產(chǎn)生、傳播與控制等關(guān)鍵科學(xué)問題開展了研究。在國家一系列科技計(jì)劃的支持下，經(jīng)過近20年的合力攻關(guān)，團(tuán)隊(duì)已構(gòu)建了涵蓋30個(gè)?。ㄊ校┖?0萬條數(shù)據(jù)的動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性數(shù)據(jù)庫，探明了動(dòng)物主要病原菌耐藥性的變化趨勢(shì)，揭示了多種細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生與傳播機(jī)制，闡明了這些耐藥細(xì)菌與耐藥基因在動(dòng)物、環(huán)境/食品及人群間互相傳播的規(guī)律及風(fēng)險(xiǎn)。這些研究成果為我國乃至全球應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥性提供了重要的科學(xué)依據(jù)。

“細(xì)菌耐藥性是全世界普遍存在的問題，在我國也比較嚴(yán)重。國家也越來越重視耐藥性問題，比如在抗生素使用上的管理已經(jīng)很嚴(yán)格。人的多重耐藥菌感染，其中一部分是來源于動(dòng)物，它們可通過食物鏈與環(huán)境傳遞給人，所以只管人而不管豬雞牛羊等食品動(dòng)物是不行的”?；趫F(tuán)隊(duì)的研究成果，沈建忠院士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)已多次向農(nóng)業(yè)農(nóng)村部、科技部、衛(wèi)健委就細(xì)菌耐藥性防控建言獻(xiàn)策。

在沈建忠院士的帶領(lǐng)下，團(tuán)隊(duì)近年來已在細(xì)菌耐藥性領(lǐng)域解決了多個(gè)國際難題，一系列成果近年來在《The Lancet Infectious Diseases》《Nature Microbiology》等國內(nèi)外權(quán)威學(xué)術(shù)雜志上連續(xù)發(fā)表，引起了在國內(nèi)外學(xué)術(shù)界和公共衛(wèi)生領(lǐng)域的高度重視和關(guān)注，單篇論文引用次數(shù)最高超4000次，多篇論文入選雜志封面文章和ESI高被引論文；同時(shí)，團(tuán)隊(duì)先后合作申報(bào)并獲批了國家科技支撐計(jì)劃、國家自然基金重點(diǎn)項(xiàng)目、專項(xiàng)項(xiàng)目、973計(jì)劃、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等多項(xiàng)國家級(jí)項(xiàng)目的資助；培養(yǎng)了多位國家級(jí)高層次人才。團(tuán)隊(duì)在動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性領(lǐng)域已達(dá)到國內(nèi)領(lǐng)先水平，并躋身國際前列，顯著提升了我國在細(xì)菌耐藥性研究領(lǐng)域的國際影響力。

勢(shì)在必行 防控細(xì)菌耐藥刻不容緩

公共衛(wèi)生和生物安全關(guān)乎國家安全。習(xí)近平總書記多次指出，要快速感知和識(shí)別新發(fā)突發(fā)傳染病、重大動(dòng)植物疫情、微生物耐藥性、生物技術(shù)環(huán)境安全等風(fēng)險(xiǎn)因素。面對(duì)日益嚴(yán)峻的細(xì)菌耐藥形勢(shì)，團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)踐行“One Health”理念，協(xié)調(diào)動(dòng)物、環(huán)境、醫(yī)學(xué)臨床等多領(lǐng)域、跨學(xué)科開展聯(lián)合攻關(guān)，繼續(xù)夯實(shí)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生與傳播機(jī)理研究，深入開展細(xì)菌耐藥性防控理論與技術(shù)研發(fā)，通過創(chuàng)制新型抗菌藥物，開發(fā)有效治療方案，研發(fā)替抗技術(shù)及產(chǎn)品等方式，為保障動(dòng)物、環(huán)境及人類的“全健康”貢獻(xiàn)力量。